與同行交流中，一些剛進入微流控IVD產品開發領域的朋友經常問一個問題：開發一款微流控IVD產品，是應該先開發試劑，還是應該先開發微流控芯片，或者是先開發儀器？

這是一個微(wei)(wei)流控(kong)IVD產(chan)品開(kai)發(fa)過程中的(de)典型問(wen)題。筆(bi)者嘗試以這個問(wen)題為切入點來展開(kai)聊(liao)聊(liao)如何進行一款基于微(wei)(wei)流控(kong)技術的(de)IVD產(chan)品的(de)開(kai)發(fa)。

在(zai)論述這個(ge)問題之前，我(wo)們首先要搞清楚在(zai)微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)IVD產品開發中，試(shi)(shi)劑(ji)、微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)芯(xin)(xin)片(pian)、儀器三者之間的(de)關系(xi)。以(yi)微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)分子(zi)POCT產品的(de)開發為例(li)，試(shi)(shi)劑(ji)反(fan)(fan)應流(liu)(liu)(liu)程是(shi)根(gen)本需求(qiu)，微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)芯(xin)(xin)片(pian)負責將(jiang)整(zheng)個(ge)試(shi)(shi)劑(ji)反(fan)(fan)應流(liu)(liu)(liu)程全自動、全密閉的(de)實(shi)現(xian)，而(er)儀器則是(shi)提供微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)芯(xin)(xin)片(pian)中液(ye)體流(liu)(liu)(liu)動的(de)動力、閥控(kong)制(zhi)以(yi)及試(shi)(shi)劑(ji)反(fan)(fan)應所需的(de)溫度環境、最(zui)終(zhong)熒光信(xin)號的(de)讀(du)(du)取能力。在(zai)典型的(de)微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)IVD產品開發中，試(shi)(shi)劑(ji)開發相(xiang)對最(zui)為成熟，整(zheng)個(ge)反(fan)(fan)應流(liu)(liu)(liu)程也最(zui)為固定(ding)。基于此，一般可以(yi)認為，試(shi)(shi)劑(ji)的(de)反(fan)(fan)應流(liu)(liu)(liu)程決(jue)定(ding)了微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)芯(xin)(xin)片(pian)的(de)液(ye)體控(kong)制(zhi)邏輯(ji)。而(er)為了實(shi)現(xian)微(wei)(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)芯(xin)(xin)片(pian)內相(xiang)應液(ye)體的(de)控(kong)制(zhi)邏輯(ji)，我(wo)們需要儀器提供外在(zai)的(de)動力、閥控(kong)制(zhi)，以(yi)及相(xiang)應的(de)反(fan)(fan)應條件。這些再加上最(zui)終(zhong)檢測信(xin)號的(de)讀(du)(du)取方式（在(zai)生化、免疫和分子(zi)領域(yu)，一般為光學(xue)信(xin)號的(de)檢測），一起構(gou)建了整(zheng)個(ge)儀器的(de)大致(zhi)設計需求(qiu)。

在一款微流控IVD產品開發過程中，并不以專業方向作為開發的順序。理想的開發過程應該是一個各專業方向齊頭并進，并不斷溝通、碰撞的過程。基于此，筆者結合自己的理解，將微流控IVD產品開發階段劃分成三個階段：

1.開發原理樣機，實現功能驗證；

2.開發工程樣機，實現性能驗證；

3. 批量制造，實現可制造性驗證。

供大家參考。

1. 1.    開發原理樣機，實現功能驗證

在這個階段，試劑開發團隊(dui)首先要初步確定試劑反應的流(liu)程(cheng)以及相應的反應條(tiao)件。試(shi)(shi)(shi)劑(ji)團隊需(xu)(xu)要通過試(shi)(shi)(shi)驗論證相應(ying)(ying)的(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)流(liu)程和反(fan)(fan)應(ying)(ying)條件的(de)(de)(de)準確性。此外，也可以(yi)嘗試(shi)(shi)(shi)摸清楚試(shi)(shi)(shi)劑(ji)反(fan)(fan)應(ying)(ying)條件的(de)(de)(de)邊(bian)界(jie)，比(bi)(bi)如(ru)，對(dui)(dui)于(yu)免疫檢測的(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)劑(ji)而言(yan)，各個反(fan)(fan)應(ying)(ying)試(shi)(shi)(shi)劑(ji)的(de)(de)(de)最(zui)大(da)體(ti)(ti)積(ji)是多少，最(zui)小體(ti)(ti)積(ji)是多少；再(zai)比(bi)(bi)如(ru)，對(dui)(dui)于(yu)PCR反(fan)(fan)應(ying)(ying)試(shi)(shi)(shi)劑(ji)而言(yan)，該PCR反(fan)(fan)應(ying)(ying)體(ti)(ti)系對(dui)(dui)應(ying)(ying)延伸最(zui)大(da)溫度(du)是多少，最(zui)小溫度(du)是多少。這些邊(bian)界(jie)條件對(dui)(dui)于(yu)后(hou)續的(de)(de)(de)微流(liu)控芯(xin)片以(yi)及儀器的(de)(de)(de)詳(xiang)細設(she)計的(de)(de)(de)設(she)計需(xu)(xu)求而言(yan)尤為(wei)重要。

確定了檢測試劑的反應流程及反應條件之后，就要根據這些需求來確定微流控芯片的整體設計方案。對于微流控芯片設計方案，最重要的是選定液體流動的驅動力以及控制液體流動的閥。我們見過的成功的微流控IVD產品里有把注射活塞推動力作為驅動力的，囊袋擠壓力作為驅動力，也有典型的把離心力、毛細力作為液體驅動力的等等。對于閥的選擇，也有旋轉閥，橫向移動閥，擠壓閥、隔膜閥，相變閥等可選項。我們選定了我們產品的微流控芯片中液體的驅動力和對應控制液體流動的閥，就基本為后續微流控芯片和儀器的詳細設計方案奠定了大的基調。

微流(liu)(liu)控(kong)芯(xin)片中液體的(de)驅動力和(he)(he)控(kong)制閥(fa)的(de)選擇是(shi)(shi)一(yi)個(ge)(ge)需要無比慎重(zhong)的(de)決定(ding)(ding)。一(yi)方面，我(wo)們得考(kao)(kao)慮整(zheng)套方案(an)實現起來(lai)的(de)穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)。如(ru)果液體驅動和(he)(he)閥(fa)控(kong)制的(de)穩(wen)定(ding)(ding)可(ke)(ke)靠性(xing)無法(fa)保障(zhang)，那這(zhe)肯(ken)定(ding)(ding)不是(shi)(shi)一(yi)個(ge)(ge)產(chan)(chan)品開發該有的(de)設(she)計方案(an)。其次，我(wo)們也要考(kao)(kao)慮整(zheng)個(ge)(ge)微流(liu)(liu)控(kong)芯(xin)片的(de)可(ke)(ke)制造性(xing)。可(ke)(ke)制造性(xing)需要考(kao)(kao)慮兩個(ge)(ge)因素，一(yi)是(shi)(shi)能夠穩(wen)定(ding)(ding)的(de)大(da)規模量(liang)產(chan)(chan)；二(er)是(shi)(shi)制造成本(ben)有足夠的(de)市場競爭力。最(zui)后，我(wo)們還要考(kao)(kao)量(liang)的(de)是(shi)(shi)微流(liu)(liu)控(kong)芯(xin)片相應(ying)的(de)驅動力和(he)(he)閥(fa)對于儀器的(de)要求：如(ru)此要求之下的(de)儀器能否可(ke)(ke)靠的(de)實現，相應(ying)的(de)儀器成本(ben)如(ru)何？

上述問題已經脫離了微(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)(kong)(kong)技術的(de)(de)專(zhuan)業(ye)范疇。如果團(tuan)隊有對儀(yi)器設(she)計(ji)、微(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)(kong)(kong)芯(xin)(xin)片設(she)計(ji)及制造(zao)環節都熟(shu)悉的(de)(de)研發人(ren)員(yuan)，那就再好不過了。他/她(ta)能帶著(zhu)跨專(zhuan)業(ye)的(de)(de)知識(shi)，結合(he)客觀的(de)(de)推(tui)理，從(cong)而相對中(zhong)肯(ken)地評價設(she)計(ji)方案(an)的(de)(de)優劣。如果沒有的(de)(de)話(hua)，那就需要我們微(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)(kong)(kong)芯(xin)(xin)片團(tuan)隊、微(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)(kong)(kong)芯(xin)(xin)片設(she)計(ji)轉換團(tuan)隊、儀(yi)器團(tuan)隊在一(yi)起(qi)溝(gou)通、碰撞，最終敲定微(wei)流(liu)(liu)(liu)控(kong)(kong)(kong)芯(xin)(xin)片的(de)(de)液(ye)體驅(qu)動和(he)閥控(kong)(kong)(kong)制的(de)(de)實施方案(an)。

確定了微流控芯片的驅動力和閥控制的實施方案之后，接下來微流控芯片團隊就可以進行微流控芯片的詳細設計了。在這里，微流控芯片團隊依然要與試劑團隊保持密切溝通，以探討試劑反應流程、各反應試劑體積以及試劑的反應條件的各種可能性。此外，微流控芯片團隊在設計具體的微流控芯片時，一定要時刻考量整個實現流程的穩定性以及微流控芯片的可制造性。

對于儀器團隊而言，在跟微流控芯片團隊敲定了微流控芯片的驅動力和閥的實施方案之后，如果再進一步確定微流控(kong)芯片的外在尺寸，就基本理清了儀器的設計接口。在此基礎之上，硬件工程師和下位機軟件工程師就能夠快速行動，去制作相應的電路板回來進行基本的功能調試。結構工程師也針對基本的功能制作一些必要的機加結構組件。這樣的話，整個儀器團隊就能迅速搭建一個具備基本功能的儀器原理樣機出來。與此同時，微流控芯片團隊通過塑料CNC加工來迅速制作出微流控芯片樣品；試劑團隊也可以快速給出具備基本檢測功能的試劑初版。由此，試劑、微流控芯片、儀器三個專業方向的初級版本就能夠快速地組合成一個具備基本功能的系統，我們稱之為原理樣機。

原(yuan)(yuan)(yuan)理(li)(li)樣機(ji)(ji)要能(neng)(neng)實現(xian)基(ji)(ji)本(ben)的(de)(de)功(gong)能(neng)(neng)，比如微流(liu)(liu)控(kong)分子POCT產(chan)品的(de)(de)原(yuan)(yuan)(yuan)理(li)(li)樣機(ji)(ji)要能(neng)(neng)在(zai)微流(liu)(liu)控(kong)芯片內部實現(xian)液(ye)體反應的(de)(de)全流(liu)(liu)程(cheng)控(kong)制，也能(neng)(neng)實現(xian)基(ji)(ji)本(ben)的(de)(de)QPCR反應。原(yuan)(yuan)(yuan)理(li)(li)樣機(ji)(ji)只是為了初步(bu)驗證整個(ge)(ge)系統的(de)(de)功(gong)能(neng)(neng)實現(xian)，也用于初步(bu)評(ping)估(gu)整個(ge)(ge)產(chan)品設計方案的(de)(de)優劣(lie)。在(zai)這(zhe)(zhe)個(ge)(ge)過程(cheng)中(zhong)，重(zhong)要的(de)(de)是不同專(zhuan)業(ye)團隊之間的(de)(de)相互磨合。團隊成員要認真了解其他專(zhuan)業(ye)方向里跟自己(ji)工作相關的(de)(de)部分。有了這(zhe)(zhe)些基(ji)(ji)礎，大家客觀探討，在(zai)當(dang)(dang)前版本(ben)的(de)(de)原(yuan)(yuan)(yuan)理(li)(li)樣機(ji)(ji)基(ji)(ji)礎之上(shang)更新(xin)迭代(dai)，甚至可能(neng)(neng)會(hui)將當(dang)(dang)前版本(ben)的(de)(de)原(yuan)(yuan)(yuan)理(li)(li)樣機(ji)(ji)設計方案推(tui)倒重(zhong)來，直至得到大家整體相對認可的(de)(de)版本(ben)。這(zhe)(zhe)個(ge)(ge)時候原(yuan)(yuan)(yuan)理(li)(li)樣機(ji)(ji)才算基(ji)(ji)本(ben)定版。

整個原理樣機開發階段，需要的是大膽假設，不斷小心求證，更需要的是不同專業方向之間的密切溝通。

1. 2.    開發工(gong)程樣機，實現性能驗證

此階段在原理(li)樣機基本的功(gong)能實現基礎之上，重點關(guan)注(zhu)整套系(xi)統的性能。

對于試劑團隊而言，此階段要完成基本的試劑開發工作。試劑本身的開發工作要按照公司內部相應的試劑開發控制程序進行，認真的從原材料篩選到反應體系的優化，再到小試、中試逐步執行。在這個階段，試劑本身的開發工作要做到，在不考慮微流控芯片的情況下，作為獨立的需要手工操作的檢測試劑盒，其完全滿足相應的性能要求。

對于微流控芯片團隊，開發工程樣機階段周期就會比較長。前期CNC加工的塑料芯片經過不斷地測試調整，最終定出理想版本。隨后，以此版本去開模注塑。開模是一個周期較長的過程。一般的微流控芯片開模，1-2個月的能給出試模微流控芯片都是比較理想的情況。也很可能兩個月之后，試模微流控芯片有局部縮水或者其他情況，還得繼續調整模具設計或注塑過程的一些參數。成功的注塑出微流控芯片之后，對于微流控芯片團隊而言，此時最大的變數就出現了：注塑的微流控芯片和CNC加工的微流控芯片之間存在較大差異---無論是微流管道表面的粗糙程度還是微流管道的實際尺寸及橫截面形狀都可能會存在較大差異。這就意味著之前在CNC加工的微流控芯片上驗證充分的液體控制邏輯可能在注塑的微流控芯片上就完全失效了。由此，注塑版本的微流控芯片會面臨著新一輪的優化。注塑版本的微流控芯片進行設計上的調整就難得多，幾乎每次調整都面臨著長周期和高費用的修模。這個過程對于微流控IVD產品開發的周期控制和開發成本控制都將是不小的挑戰。

對(dui)(dui)于(yu)(yu)儀(yi)(yi)器而(er)(er)言，其(qi)性能(neng)驗證可(ke)以(yi)(yi)參考(kao)(kao)相應(ying)(ying)傳統(tong)IVD儀(yi)(yi)器的(de)行(xing)業標(biao)(biao)準(zhun)。譬如，對(dui)(dui)于(yu)(yu)基(ji)于(yu)(yu)微(wei)流控技術的(de)分(fen)子POCT系統(tong)而(er)(er)言，儀(yi)(yi)器可(ke)以(yi)(yi)參考(kao)(kao)行(xing)業標(biao)(biao)準(zhun)《YY/T 1173-2010 聚合酶鏈反應(ying)(ying)分(fen)析(xi)儀(yi)(yi)》，該(gai)標(biao)(biao)準(zhun)里對(dui)(dui)于(yu)(yu)儀(yi)(yi)器的(de)溫控、光學性能(neng)、樣(yang)本(ben)重復性、樣(yang)本(ben)線性均有明確的(de)要求(qiu)。對(dui)(dui)于(yu)(yu)微(wei)流控耗材(cai)（微(wei)流控芯片+預置(zhi)的(de)檢測(ce)試(shi)劑）而(er)(er)言，其(qi)性能(neng)驗證一(yi)般(ban)可(ke)以(yi)(yi)參考(kao)(kao)相應(ying)(ying)的(de)檢測(ce)試(shi)劑盒對(dui)(dui)應(ying)(ying)的(de)性能(neng)要求(qiu)。

對于(yu)一款全新的(de)(de)(de)(de)微(wei)流(liu)控IVD產品的(de)(de)(de)(de)開發，一般微(wei)流(liu)控芯(xin)片(pian)的(de)(de)(de)(de)開發周(zhou)期最長，這也給試(shi)劑和(he)儀(yi)器團(tuan)隊足夠長的(de)(de)(de)(de)時(shi)間去開發出穩定(ding)、成熟(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)試(shi)劑盒(he)和(he)儀(yi)器。最終，我(wo)們(men)在定(ding)版的(de)(de)(de)(de)微(wei)流(liu)控芯(xin)片(pian)基礎(chu)(chu)之上，把成熟(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)試(shi)劑放(fang)進(jin)來(lai)，然后在成熟(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)儀(yi)器上進(jin)行性(xing)能(neng)驗證。一般來(lai)講，穩定(ding)、可靠(kao)是(shi)追求(qiu)檢(jian)(jian)測性(xing)能(neng)的(de)(de)(de)(de)基礎(chu)(chu)。在整個系(xi)統能(neng)夠穩定(ding)、可靠(kao)的(de)(de)(de)(de)運行的(de)(de)(de)(de)基礎(chu)(chu)之上，我(wo)們(men)追求(qiu)有市場競爭力的(de)(de)(de)(de)檢(jian)(jian)測性(xing)能(neng)。

對于微流控IVD產品的檢測性能達不到預期的情況，或者對于整套系統不夠穩定、可靠的情況，最難的地方在于定位出具體問題所在。這里面一定需要產品開發團隊里存在對整套產品系統各個專業知識都有一定了解的系統級工程師。整個產品開發團隊也要建立起跨專業溝通、合作的氛圍，這樣大家不把問題及問題的解決方案局限在本專業范圍內，不在出現問題之后相互推諉，才能高效地找出問題的最優解決方法。

1. 3.    批量制造，實(shi)現(xian)可(ke)制造性驗證(zheng)

在工程樣機驗證(zheng)了微(wei)流控(kong)IVD產(chan)品(pin)系統的(de)性能符合預期之后，接下來最重要的(de)環節就是儀器和(he)微(wei)流控(kong)耗(hao)材(cai)的(de)可制造性驗證(zheng)。

在工程樣機階段之后，產品開發團隊最重要的工作就是對于產品制造工藝和制造流程的開發。產品制造工藝和制造流程的開發目的一定是輸出一整套生產團隊拿來即可用的生產工藝文件。文件能清晰明確地描述出從物料采購環節開始一直到產品的出廠檢驗的全部過程。對于試劑團隊而言，這些文件詳細描述了核心原料的來料檢驗、試劑配制SOP、配制之后的過程檢驗等；對于微流控耗材而言，這些文件詳細描述了從拿到注塑后的微流控芯片裸片開始直到封裝成最終微流控耗材成品的全部過程；對于儀器而言，這些文件詳細描述了所有物料的型號及相應供應商、核心物料的來料檢驗、儀器組裝的SOP以及組裝過程涉及的過程檢驗、最終的出廠檢驗等等。最終，我們的生產團隊在全套的生產工藝文件的指引之下，能夠生產出質量合格的產品。

儀器(qi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)團(tuan)隊(dui)要(yao)在(zai)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)工藝(yi)(yi)(yi)文(wen)(wen)件指(zhi)導之(zhi)(zhi)下(xia)連續(xu)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)出(chu)三(san)個批(pi)次的(de)(de)(de)(de)儀器(qi)，然后仔細研究三(san)批(pi)次儀器(qi)之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)性能(neng)一(yi)致(zhi)性。要(yao)確(que)保三(san)個批(pi)次儀器(qi)之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)性能(neng)基(ji)本一(yi)致(zhi)，也都符合我(wo)們(men)的(de)(de)(de)(de)預(yu)期(qi)(qi)。如果不(bu)能(neng)達(da)到這個目標，產(chan)(chan)(chan)品(pin)開發(fa)團(tuan)隊(dui)就(jiu)要(yao)重新(xin)優化儀器(qi)的(de)(de)(de)(de)制造(zao)工藝(yi)(yi)(yi)及(ji)制造(zao)流程(cheng)，并對(dui)儀器(qi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)工藝(yi)(yi)(yi)文(wen)(wen)件進行升級。微(wei)流控(kong)耗材(cai)(cai)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)團(tuan)隊(dui)同樣(yang)需要(yao)在(zai)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)工藝(yi)(yi)(yi)文(wen)(wen)件指(zhi)導之(zhi)(zhi)下(xia)連續(xu)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)三(san)個批(pi)次的(de)(de)(de)(de)微(wei)流控(kong)耗材(cai)(cai)，然后仔細驗證不(bu)同批(pi)次之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)微(wei)流控(kong)耗材(cai)(cai)的(de)(de)(de)(de)良品(pin)率、上機之(zhi)(zhi)后的(de)(de)(de)(de)檢測(ce)成功率以及(ji)對(dui)應(ying)的(de)(de)(de)(de)檢測(ce)性能(neng)能(neng)否符合預(yu)期(qi)(qi)。對(dui)于不(bu)符合預(yu)期(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)情況，產(chan)(chan)(chan)品(pin)開發(fa)團(tuan)隊(dui)同樣(yang)需要(yao)再次優化整套微(wei)流控(kong)耗材(cai)(cai)的(de)(de)(de)(de)制造(zao)工藝(yi)(yi)(yi)及(ji)制造(zao)流程(cheng)，并更新(xin)對(dui)應(ying)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)工藝(yi)(yi)(yi)文(wen)(wen)件。

當我們的生產工藝文件能連(lian)續指導生產出三個批次質量合格的產品之后，生產工藝文件才能定版。這樣，我們的微流控IVD產品的基本開發工作才算正式結束。

（編者(zhe)注：深圳市呈暉醫療科技(ji)有限(xian)公司(si)一直以來專注于開發及銷售基于微流控技(ji)術(shu)的超多重分(fen)子POCT系統。注冊此公眾號主要分(fen)享團隊對于微流控技(ji)術(shu)以及IVD行(xing)業(ye)的認識，歡迎關注。）

文章來源：呈暉醫(yi)療